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类器官在肿瘤领域扩大应用！诺华、辉瑞、默克等巨头谁能搏得“头彩”？
临床研究显示，类器官是肿瘤体外研究及试药的最佳模型之一。


　　国际权威杂志《Nature Genetics》近日披露，哈佛大学医学院Adam Bass教授及团队最新研究显示，通过建立一套全新的食道类器官可诱导古老转录病毒的表达，从而使食道癌对ADAR1酶产生依赖，为癌症治疗提供新靶标。  　　
　　消息甫出，引起广泛关注。据临床研究统计分析，很多肿瘤药物不良反应，特别是器官毒性是临床试验失败和上市后撤回的主要原因，而传统的细胞筛选和动物模型筛选常常不能准确预测人体的不良反应发生。再者，一款新药耗资超10亿美元，历时10年以上，但最后成功率却低于20%。类器官应用新风潮的崛起，给当下很多靶点研究处于瓶颈期的肿瘤药开发带来新机遇。
　　
　　被称为神奇“多面手”的类器官是一种在体外培养而成的具备三维结构的微器官，因拥有类似于真实器官的复杂结构，并能部分模拟来源组织器官的生理功能，而加速应用于肿瘤临床研究领域。

中科院院士、清华大学生命科学院教授陈晔光日前指出：“新药临床试验失败率高，分析其原因有三大方面：一是2D培养细胞/细胞系检测不能真实反应体内情况；二是从动物实验到临床检测，模型有差异，药物毒性不过关；三是临床入组病人缺乏靶向，药物有效率不过关。因此，临床试验非常需要一个能接近人的疾病模型降低新药研发成本和时间。”


生物标记、药物研发、基因治疗等应用广
　　我国恶性肿瘤发病占全球23.9%，恶性肿瘤死亡占我国居民死亡的23.9%，恶性肿瘤是威胁国民健康的重大公共卫生问题。目前，肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等最为多见，约占全部恶性肿瘤的70%~80%。仅2020年中国的肿瘤临床试验数量就高达722个，如何快速而高效地开展临床研究成为药企和医疗机构共同面临的挑战。
　　
　　陈晔光院士直言，癌症越来越讲究个体化临床治疗。目前肿瘤精准医疗以基因测序为主，但很多临床医生遇到的问题是，基因测序有两个局限性：突变反应的用药选择有限，没法找到大量候补药物。而类器官药敏检测优势在于可能找到大量候补药物、无材料限制地取得全方位数据、积累大数据，不断优化诊断。
　　
　　事实上，除个性化治疗外，类器官在生物标记、药物研发、再生医学、基因治疗等领域都有很广泛的应用前景。陈晔光院士分析，“多数传统生物样本库收集的不论是DNA、RNA、蛋白质等生物大分子，还是血液、尿液和肿瘤组织标本等人体生物标本，都是‘死’的，不可复制和再培养，而类器官是‘活’的可复制，具有能在体外扩增并可复制的器官组织的主要活性特征。更为重要的是，许多器官可在培养中进行多次扩增并保持基因组稳定性，使其适用于生物银行和高通量筛选。与动物模型相比，类器官可降低实验复杂性，适合实时成像技术，成本低，且能应用于研究人类发育和疾病的各个方面，这些方面用模拟动物不准确且不容易。”
　　　　
胃癌、肠道肿瘤等领域开抢C位
目前类器官在肠道、胃、肝脏、胰腺、乳腺、前列腺、膀胱和大脑等领域有应用。其中，最典型的案例是在囊肿性纤维化方面的应用及胃癌类器官培养及药筛方面。临床研究显示，类器官是肿瘤体外研究及试药的最佳模型之一。
　　
　　全球制药20强均参与了类器官应用的开发，如艾伯维、GSK等外企都有参与，且器官芯片平台有望成为FDA审评和批准产品的新型测试平台。默克已重点建立了类器官探索性创新平台，融合前端技术路径和终端应用场景协同创新；而诺华正在用类器官模型测试其中枢神经系统药物的有效性；辉瑞则利用肠道类器官测试其临床试验的安全性；强生则利用肠道类器官进行化合物的筛选，正在排除那些有潜在肠道毒性的化合物等。
　　
　　以肠道肿瘤类器官的培养为例，先将患者来源的肿瘤样本组织通过机械剪切得到肿瘤细胞团，再将细胞团酶消化成单细胞。分离消化后将细胞嵌入到基质胶中并在96/384孔板上进行胶滴的种接，再覆盖以培养基和细胞因子培养。
　　
　　此外，瑞士巴塞尔大学联合诺华生物医学研究所此前在Nature杂志上发表最新研究成果：利用肠道类器官进行高通量药物筛选鉴定肠道类器官表型图谱，首次展示了调控类器官发育和自我组织的功能性基因相互作用图谱。“在新药研发上，类器官表现出很大的优势。如肾脏和肝脏毒性是最常发生的器官毒性，而肾脏和肝脏类器官为毒性预测提供更准确的手段，类器官的应用日益受到重视。”陈晔光院士直言。当然，类器官也有局限性需要克服，如不能完全代表体内组织器官、很难模拟组织器官间的互作，许多类型类器官的培养还不成熟等。





                                                                                                                                                                                       2021年5月13日
                                                                                                                                                                                           转载自 免疫时间  公众号
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